Komik ini bercertita tentang sekelompok
anak SMA yang mengikuti sebuah klub Sepak bola Amerika (American Football
/
Amefuto). Tokoh utama komik ini bernama Kobayakawa Sena. Sena adalah seorang
murid SMA Deimon yang lemah. Sejak SD,
Sena sudah dijadikan budak oleh teman-temannya. Sena juga memiliki teman masa
kecil bernama Anezaki Mamori yang selalu melindunginya jika diganggu oleh anak
lain. Walaupun begitu, Sena memiliki kaki yang amat cepat karena sering
disuruh-suruh (dijadikan budak).
Bakatnya ini dilihat oleh Yoichi Hiruma,
kapten dari tim Amefuto Deimon Devil Bats di sekolah mereka dan mengajak Sena
masuk
klub dengan berbagai macam cara. Sena pun masuk klub ini tetapi karena ingin menjadi Syumu (Sekretaris /
Manager klub).
Pada pertandingan pertama tim Deimon Devil Bats, mereka sempat
kepayahan dan hampir kalah, dan tak ada cara lain selain memasukkan Sena dalam
pertandingan dengan kemampuan larinya. Agar tidak ketahuan klub olahraga lain
dan Mamori yang terlalu overprotective pada Sena, Sena dipakaikan eyeshield
(pelindung mata yang dipasang di helm) berwarna pada helmnya dan diberi nama
samaran Eyeshield 21.